Για να ξεπεραστούν τα αυξανόμενα προβλήματα της αντοχής στα αντιβιοτικά, αναπτύσσονται διάφορες κατηγορίες μη παραδοσιακών αντιβακτηριακών μορίων. Προοπτικές που μας επιτρέπουν να είμαστε – μέτρια – αισιόδοξοι.
Τα τελευταία χρόνια στην Ευρώπη, γίνεται μια προσπάθεια κατά της αλόγιστης χρήσης των αντιβιοτικών. Εδώ αποδίδονται και οι λοιμώξεις με πολυανθεκτικά βακτήρια και οι σχετικοί θάνατοι, με αριθμό που, διεθνώς, θα μπορούσε να ανέλθει σε 10 εκατομμύρια θανάτους ετησίως μέχρι το 2050.
Όχι μόνο η μαζική –και πολύ συχνά ακατάλληλη– χρήση αντιβιοτικών, οδήγησε σταδιακά στην ευνοϊκή αντίσταση στα αντιβιοτικά και ως εκ τούτου στην εμφάνιση θεραπευτικών αδιεξόδων, αλλά έχουν επίσης πολλαπλασιαστεί καταστάσεις ανοσοκαταστολής ή ευπάθειας σε λοιμώξεις (ηλικιωμένα άτομα, μετά τη μεταμόσχευση, μεγάλες χειρουργικές επεμβάσεις, κ.λπ.), αυξάνοντας έναν κίνδυνο που ήταν προηγουμένως υπό έλεγχο.
Απέναντι σε αυτό, ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (ΠΟΥ) ανέφερε, σε έκθεση του 2021, την ύπαρξη 43 αντιβιοτικών ή συνδυασμών αντιβιοτικών σε κλινική ανάπτυξη το 2020, στους οποίους προστέθηκαν 27 μη παραδοσιακοί αντιβακτηριακοί παράγοντες. Θα μπορούσαν αυτοί να αλλάξουν το παιχνίδι;
Αυτά τα καινοτόμα αντιβακτηριακά έχουν διαφορετικό τρόπο δράσης από τα συμβατικά αντιβιοτικά, αναστέλλοντας την ανάπτυξη ή τη λοιμογόνο δράση των βακτηρίων ή, αντίθετα, βελτιώνοντας την ανοσία ή την ικανότητα της μικροχλωρίδας να καταπολεμά τις λοιμώξεις.
Τα περισσότερα από αυτά, έχουν μια ειδικότητα δράσης ανώτερη από τα αντιβιοτικά, η οποία θα περιόριζε τις παράπλευρες επιδράσεις μιας ευρέως φάσματος αποτελεσματικότητας (αντοχή στα αντιβιοτικά) και θα μπορούσαν στην πλειονότητά τους να μην δημιουργήσουν μηχανισμούς αντοχής ή, τουλάχιστον, να αποφευχθούν μηχανισμοί μεταφοράς από ένα είδος σε άλλο.
Μεταξύ αυτών, τα μονοκλωνικά αντισώματα (mAbs) αποτελούν την πιο ευρέως αναπτυγμένη κατηγορία, λόγω της επιτυχίας τους σε άλλους θεραπευτικούς τομείς.
Εννέα υποψήφια φάρμακα αξιολογούνται επί του παρόντος στην κλινική φάση. «Στοχεύουν έναν βακτηριακό επίτοπο, όπως ένα επιφανειακό συστατικό, ή ακόμα και έναν παράγοντα λοιμογόνου δράσης, όπως μια τοξίνη ή μια πρωτεΐνη. Καθιστούν έτσι το παθογόνο αναποτελεσματικό αλλά δεν το σκοτώνουν», εξηγούν οι επιστήμονες.
Δεδομένου ότι οι διαδικασίες παραγωγής τους ελέγχονται τέλεια, η κύρια δυσκολία έγκειται κυρίως στην ικανότητα επιλογής του σωστού στόχου, δεδομένης της πολυπλοκότητας της βακτηριακής δομής και του μολυσματικού περιβάλλοντος.
Από την άλλη πλευρά, επειδή οι στόχοι τους είναι διαφορετικοί, τα αντιβιοτικά και τα mAbs θα μπορούσαν να συσχετιστούν, προσφέροντας προοπτικές σε ορισμένες περίπλοκες καταστάσεις.
Τα mAbs των οποίων η κλινική ανάπτυξη είναι η πιο προηγμένη, είναι: το tosatoxumab (στη φάση 3), που προσβάλλει τη β-τοξίνη που παράγεται από Staphylococcus aureus ή το panobacumab, του οποίου οι μελέτες φάσης 2 μόλις ολοκληρώθηκαν και το οποίο έχει δράση έναντι ενός επιφανειακού πολυσακχαρίτη της Pseudomonas aeruginosa.
Κοκτέιλ βακτηριοφάγων
Μια δεύτερη σημαντική πτυχή της καινοτομίας αφορά τους βακτηριοφάγους. Καθένας από αυτούς τους ιούς είναι ικανός να μολύνει και να πολλαπλασιάζεται σε βακτήρια χρησιμοποιώντας τον κυτταρικό τους μηχανισμό.
Υπάρχουν δύο οικογένειες βακτηριοφάγων, μόνο ένας από τους οποίους έχει βακτηριοκτόνο δράση, είτε άμεσα είτε μέσω λυτικού ενζύμου.
Αυτό είναι που ενδιαφέρει τους φαρμακολόγους, γνωρίζοντας ότι οι λυσίνες, ένζυμα που παράγονται από τον βακτηριοφάγο κατά την αντιγραφή του, μελετώνται και για τη δική τους βακτηριοκτόνο δράση.
Οι ειδικοί αναφέρουν: «Οι βακτηριοφάγοι απέχουν πολύ από το να είναι μια νέα θεραπευτική προσέγγιση. Είναι γνωστοί για περισσότερο από έναν αιώνα, αλλά η ανάπτυξή τους εγκαταλείφθηκε στα μέσα του 20ού αιώνα, επειδή δεν υπήρχαν οι τεχνικές για να τα χαρακτηρίσουμε καλύτερα και επειδή τα συνθετικά αντιβιοτικά ήταν εύκολο να παραχθούν και προσφέραν πολύ πιο ενδιαφέρουσες προοπτικές.
Σήμερα, υπάρχει ενδιαφέρον από τις δυτικές χώρες, αλλά αυτή η προσέγγιση δεν εγκαταλείφθηκε ποτέ: χρησιμοποιείται ιδιαίτερα σε μερικές ανατολικές χώρες, όπως η Γεωργία. Σε γενικό κανόνα, χρησιμοποιείται κοκτέιλ από γενόσημα βατηριοφάγους στους οποίους υποβάλλεται το παθογόνο που είναι ανθεκτικό στα συμβατικά αντιβιοτικά.
Εάν το βακτήριο δεν είναι ευαίσθητο, δοκιμάζουν τις τράπεζες βακτηριοφάγων για να εντοπίσουν αυτά που θα ήταν αποτελεσματικά. Το πλεονέκτημα αυτών των προσεγγίσεων είναι η μεγάλη τους ιδιαιτερότητα.
Και με δεδομένο το πλήθος των βακτηριοφάγων στο περιβάλλον, πολύ μεγαλύτερο από αυτό των βακτηρίων, είναι θεωρητικά δυνατό να εντοπιστεί ένας βακτηριοφάγος για κάθε παθογόνο βακτήριο».
Ανάγκη για πρόοδο
Τα αντιμικροβιακά πεπτίδια είναι λιγότερο προχωρημένα, ωστόσο 29 αξιολογούνται επί του παρόντος προκλινικά. Αυτά τα μόρια, μεγάλης δομικής ποικιλομορφίας, παράγονται από ευκαρυωτικά κύτταρα σε επαφή με βακτήρια, προκειμένου να προστατευτούν από αυτά, ή από βακτήρια στο πλαίσιο του ανταγωνισμού μεταξύ των ειδών.
Για να τα αναγνωρίσουν, οι επιστημονικές ομάδες εκτελούν το έργο τους για τη μελέτη των βιολογικών μηχανισμών που διέπουν τις αλληλεπιδράσεις ή τις ισορροπίες ξενιστή-βακτηρίων εντός της μικροχλωρίδας.
«Τέτοια πεπτίδια είναι γενικά εύκολο να παραχθούν, αλλά δεν είναι πολύ σταθερά, ακόμα κι αν αυτό το τελευταίο σημείο μπορεί να παρακαμφθεί μετά τη σύνθεση με μεθυλίωση ή ενθυλάκωση…», αναφέρουν.
Ο κίνδυνος αντοχής σε ένα πεπτίδιο μπορεί επίσης να υπάρχει, αλλά θα μπορούσε να περιοριστεί χρησιμοποιώντας συσχετίσεις πεπτιδίων ή συνδυασμούς τους με άλλα αντιβακτηριακά.
Τέλος, μελετώνται και άλλα συστατικά για τη ρύθμιση του μικροβιώματος ή των μεταβολιτών του, για την αύξηση της αντιμολυσματικής ανοσολογικής απόκρισης του ξενιστή, για τη διακοπή του βακτηριακού μεταβολισμού (προσκόλληση στα κύτταρα ξενιστή, επικοινωνία κ.λπ.).
Οι προοπτικές φαίνονται ευρείες. Ωστόσο, «τα πρόσφατα καταγεγραμμένα αντιβιοτικά είναι ανεπαρκή για να ανταποκριθούν στην αυξανόμενη πρόκληση της εμφάνισης και της εξάπλωσης της μικροβιακής αντοχής», ιδίως για τα παθογόνα που θεωρούνται ως προτεραιότητα, επισημαίνει ο ΠΟΥ.
Χωρίς να ξεχνάμε ότι η δυναμική της έρευνας περιπλέκεται από το ρυθμιστικό πλαίσιο.
«Μια κλινική μελέτη συγκρίνει την αποτελεσματικότητα μιας θεραπείας με ένα μόριο αναφοράς. Τα πρωτόκολλα και τα κριτήρια αξιολόγησης που χρησιμοποιούνται επί του παρόντος δεν περιλαμβάνουν την πρόληψη της αντοχής στα αντιβιοτικά, η οποία είναι όφελος για τη δημόσια υγεία και όχι ατομικό.
Θα απαιτούσε επομένως τη βούληση των δημοσίων αρχών να αλλάξουν τους κανονισμούς και να προωθήσουν αυτές τις εξελίξεις» αναφέρουν οι επιστήμονες.
Αναμένεται ακόμη μια τεράστια διεθνής δέσμευση, που συνδυάζει την πολιτική βούληση και την αυξημένη κινητοποίηση θεμελιωδών και κλινικών ερευνών.
