Καρπός μιας μακράς εργασίας θεμελιώδους έρευνας, τα μονοκλωνικά αντισώματα έχουν σήμερα σημαντική θέση σε πολλές χρόνιες ασθένειες.
Νέα σχήματα, νέες διατυπώσεις, η διαδρομή τους στο θεραπευτικό προσκήνιο απέχει πολύ από το να τελειώσει.
Ακριβώς πριν από 40 χρόνια, δημοσιεύτηκε το πρώτο άρθρο που περιγράφει την κλινική αποτελεσματικότητα ενός μονοκλωνικού αντισώματος στη θεραπεία του λεμφώματος Β.
Εκείνη την εποχή, οι μεγάλες φαρμακοβιομηχανίες δεν είχαν πειστεί για τις δυνατότητες των πρώτων πρωτοτύπων που αναπτύχθηκαν από την ακαδημαϊκή έρευνα και τις μικρές ιδιωτικές εταιρείες.
Στην παλιά βιομηχανία, κυρίως χημική, οι βιολογικές προσεγγίσεις έμοιαζαν μακρινές και αδύνατο να αναπτυχθούν βιομηχανικά, είτε από άποψη κόστους είτε από άποψη διαδικασίας.
Τα πράγματα όμως έχουν αλλάξει από τότε, καθώς έχει αναπτυχθεί η τεχνολογία και η τεχνογνωσία που απαιτούνται για αυτή τη δραστηριότητα.
Ευρύτερη θεραπευτική χρήση
Ιστορικά, τα πρώτα μονοκλωνικά αντισώματα αναπτύχθηκαν για χρήση σε φλεγμονώδεις ασθένειες, επειδή η θεμελιώδης γνώση αυτών των διεργασιών ήταν ιδιαίτερα καλά αναπτυγμένη και επειδή οι διαθέσιμες θεραπείες ήταν τότε μη ικανοποιητικές.
Πολύ γρήγορα, και για τους ίδιους λόγους, η ογκολογία ήταν ο δεύτερος τομέας χρήσης τους.
Ένα πεδίο που ενισχύθηκε περαιτέρω μετά την επιτυχία των αντισωμάτων που στοχεύουν σημεία ελέγχου του ανοσοποιητικού (anti-CTLA4, anti-PD1) στη θεραπεία του μελανώματος.
Σταδιακά, πολλά μονοκλωνικά αντισώματα που κυκλοφορούν ήδη στην αγορά επανατοποθετήθηκαν, επειδή ο βιολογικός τους στόχος εντοπίστηκε στις παθοφυσιολογικές διεργασίες άλλων ασθενειών: ημικρανία, σκλήρυνση κατά πλάκας, άσθμα, κνησμός, αιμόσταση, αθηροσκλήρωση, διαβήτης τύπου 1, Covid-19, ιός ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV)…
Τα μονοκλωνικά αντισώματα αργά ή γρήγορα θα καλύψουν όλους τους τομείς της ιατρικής.
Σήμερα, περισσότερα από εκατό κυκλοφορούν στην αγορά, χωρίς να μετρήσουμε τα υπό ανάπτυξη.
Και αυτή η ανάπτυξη συνεχίζεται.
Η μηχανική των μονοκλωνικών αντισωμάτων δεν είναι πλέον μια δυσκολία.
Η πρόκληση δεν είναι πλέον να επιτύχουν ανάπτυξη ενός μονοκλωνικού αντισώματος έναντι ενός καθορισμένου στόχου, αλλά μάλλον να αναγνωρίσουν συγκεκριμένους στόχους σε παθολογίες που δεν έχουν ικανοποιητικές φαρμακολογικές αποκρίσεις, προκειμένου να μπορέσουμε να αναπτύξουν το κατάλληλο μονοκλωνικό αντίσωμα.
Προς νέα, ακόμη πιο στοχευμένα όπλα
Τα διειδικά αντισώματα ή BItE (διειδικές εμπλοκές Τ-κυττάρων), στοχεύουν σε μια ακόμη πιο ακριβή προσέγγιση μεταξύ της ανοσίας και του στόχου της.
Ονομάζονται επίσης αμφιδέξια αντισώματα: μία από τις μεταβλητές περιοχές συνδέεται με το κύτταρο στόχο, η άλλη σε ένα συγκεκριμένο κύτταρο του ανοσοποιητικού.
Το πρώτο από αυτά, το blinatumomab, κυκλοφόρησε το 2015 κατά της οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας.
Δεσμεύεται αφενός με άρρωστα κύτταρα και αφετέρου με κυτταροτοξικά Τ λεμφοκύτταρα.
Σε σύγκριση με τα συμβατικά μονοκλωνικά αντισώματα, θεωρητικά καθιστούν δυνατή την τόνωση μιας πολύ πιο ειδικής ανοσοτροποποίησης.
Αποτελούν επομένως μια ιδιαίτερα ελκυστική εναλλακτική λύση στην ανοσο-ογκολογία, ειδικά επειδή, τεχνολογικά, αυτά τα μόρια δεν είναι πολύ πιο δύσκολο να αναπτυχθούν από τα συμβατικά μονοκλωνικά αντισώματα.
Μπορούμε, σαν άλλα αντινεοπλασματικά όπλα, να αναφέρουμε τα BIkE ή TRIkE, δι ή τριειδικά αντισώματα που στοχεύουν αυτή τη φορά στη στρατολόγηση κυττάρων ΝΚ (φυσικοί δολοφόνοι).
Αυτά τα έμφυτα κύτταρα ανοσίας είναι πολύ ενδιαφέροντα επειδή έχουν ισχυρή λυτική δύναμη στα καρκινικά ή μολυσματικά κύτταρα και είναι ικανά να στρατολογούν και άλλους παράγοντες, οι οποίοι ενισχύουν την επίδρασή τους.
Τα αντισώματα συζευγμένα με ένα θεραπευτικό μόριο, αποτελούν μια δεύτερη σημαντική πτυχή αυτού του ρεύματος καινοτομίας.
Θεωρητικά, αποκλείουν τους κινδύνους που συνδέονται με τη συστημική τοξικότητα της δραστικής ουσίας και επομένως καθιστούν δυνατή τη χρήση πολύ ισχυρών μορίων.
Στην πράξη, η χημική αστάθεια του δεσμού μεταξύ των δύο οντοτήτων εμπόδισε εδώ και καιρό την ανάπτυξή τους, ωστόσο, στη δεκαετία του 2000, επιτεύχθηκαν επιτυχίες με τη μεταμόσχευση φαρμακευτικών ραδιοϊσοτόπων ή κυτταροτοξικών.
Αλλά τελικά δεν έχουν επαρκή αποτελεσματικότητα, συχνά επειδή το μέγεθός τους περιορίζει τη διάχυσή τους στους ιστούς στόχους.
Επίσης, σημαντική έρευνα στοχεύει να παρακάμψει αυτές τις δυσκολίες περιορίζοντας το μονοκλωνικό αντίσωμα στα χρήσιμα κλάσματα για στόχευση.
Μια ολοκληρωμένη προσπάθεια αφού πολλά συζευγμένα αντισώματα έχουν καταγραφεί τα τελευταία χρόνια.
Τελικά, οπλισμένα με έναν φορέα ικανό να φτάσει θεωρητικά σε όλα τα σημεία ενδιαφέροντος, οι ερευνητές καινοτομούν σε άλλες μορφές, άλλους στόχους, άλλες συνθέσεις.
Όπως τα CAR-Ts (χιμαιρικά Τ-κύτταρα υποδοχέα αντιγόνου), τα οποία συνδυάζουν μονοκλωνικά αντισώματα και κυτταρική θεραπεία, επαναπρογραμματίζοντας ex vivo Τ λεμφοκύτταρα που λαμβάνονται από τον ασθενή, έτσι ώστε να εκφράζουν ένα αντίσωμα στην επιφάνειά τους ικανό να δεσμεύεται σε ένα αντιγόνο του όγκου.
Οι δυνατότητες των θεραπευτικών αντισωμάτων και των παραγώγων τους είναι αμέτρητες.
