Σε μια πρόσφατη μελέτη που δημοσιεύθηκε στο Nature, επιστήμονες της ομάδας εργασίας Cross Disorder Working Group (CDG3) του Psychiatric Genomics Consortium ανέλυσαν γενετικά δεδομένα από 14 ψυχιατρικές διαταραχές, προκειμένου να αξιολογήσουν πόσο μεγάλο μέρος του γενετικού κινδύνου είναι κοινό μεταξύ των διαταραχών και πόσο είναι ειδικό για κάθε μία.
Εντόπισαν πέντε μεγάλους υποκείμενους παράγοντες που εξηγούν, κατά μέσο όρο, περίπου τα δύο τρίτα της γενετικής διακύμανσης κάθε διαταραχής, αν και ορισμένες, όπως το σύνδρομο Τουρέτ, διατηρούν σημαντική διαταραχή-ειδική διακύμανση. Επίσης εντόπισαν 238 περιοχές του γονιδιώματος που σχετίζονται με τουλάχιστον έναν από τους δια-διαταραχικούς παράγοντες, συμπεριλαμβανομένων 27 περιοχών που μοιράζονται δύο ή περισσότεροι παράγοντες.
Η ανάλυση εντόπισε επίσης εκατοντάδες γενετικές περιοχές που διαφοροποιούν ζεύγη διαταραχών, κυρίως μεταξύ διαταραχών που ανήκουν σε διαφορετικούς γονιδιωματικούς παράγοντες, ενώ διαταραχές εντός του ίδιου παράγοντα εμφάνισαν ελάχιστες διαφοροποιητικές περιοχές, υποδηλώνοντας υψηλή ομοιότητα εντός του παράγοντα.
Τα ευρήματα προσφέρουν νέες γνώσεις για μια πιο βιολογικά θεμελιωμένη ταξινόμηση και θεραπεία των ψυχιατρικών διαταραχών.
Ψυχιατρικές διαταραχές: Υψηλή συννοσηρότητα και ασαφή όρια διαγνωστικών κατηγοριών
Οι ψυχιατρικές διαταραχές είναι εξαιρετικά συχνές· περίπου οι μισοί άνθρωποι πληρούν τα κριτήρια για μία ή περισσότερες διαταραχές κάποια στιγμή στη ζωή τους.
Πολλοί εμφανίζουν πολλαπλές διαταραχές, και τα υψηλά ποσοστά συννοσηρότητας δυσκολεύουν την οριοθέτηση των διαγνωστικών κατηγοριών. Επειδή οι διαγνώσεις βασίζονται σε συμπτώματα και όχι σε βιολογικούς μηχανισμούς, οι υποκείμενες αιτίες παραμένουν σε μεγάλο βαθμό άγνωστες.
Οι εξελίξεις στη ψυχιατρική γονιδιωματική έχουν αποκαλύψει εκατοντάδες συσχετισμένες γενετικές παραλλαγές, πολλές από τις οποίες επηρεάζουν πολλές διαταραχές ταυτόχρονα. Αυτά τα ευρήματα υπογραμμίζουν τη σημαντική γενετική συσχέτιση μεταξύ των διαταραχών, προτείνοντας κοινές βιολογικές βάσεις.
Ψυχιατρικές διαταραχές: Ο σχεδιασμός δια- διαταραχικής γονιδιωματικής ανάλυσης
Σε σύγκριση με προηγούμενες προσπάθειες, η παρούσα ανάλυση επωφελήθηκε από πολύ μεγαλύτερα δείγματα και από την προσθήκη διαταραχών σχετικών με χρήση ουσιών. Λόγω ευρείας ποικιλίας ως προς την καταγωγή των συμμετεχόντων, οι κύριες αναλύσεις περιορίστηκαν σε άτομα ευρωπαϊκής γενετικής καταγωγής, με προσεκτικές επικουρικές αναλύσεις πολλαπλών καταγωγών.
Οι ερευνητές συνέλεξαν σύνολα δεδομένων GWAS για 14 ψυχιατρικές διαταραχές, ακολουθώντας κριτήρια διαγνωστικών εγχειριδίων και ισχυρά GWAS που βασίζονταν σε αυτά τα κριτήρια.
Αυτά περιλάμβαναν ενημερωμένα αποτελέσματα για οκτώ διαταραχές από προηγούμενες αναλύσεις CDG: ανορεξία, ΔΕΠ-Υ, αυτισμό, διπολική διαταραχή, μείζονα κατάθλιψη, ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή (OCD), σχιζοφρένεια και σύνδρομο Τουρέτ· καθώς και έξι νέες διαταραχές (αλκοόλ, κάνναβη και οπιοειδή χρήση, αγχώδεις διαταραχές, PTSD και εξάρτηση από νικοτίνη).
Τα πολλαπλά αναλυτικά πλαίσια που χρησιμοποιήθηκαν:
- LDSC για εκτίμηση γενετικών συσχετίσεων,
- Popcorn για διασταυρούμενες καταγωγές,
- MiXeR για τον αριθμό κοινών αιτιωδών παραλλαγών,
- Genomic SEM για εντοπισμό λανθανόντων γενετικών παραγόντων,
- LAVA για τοπικές συσχετίσεις σε 1.093 ανεξάρτητες περιοχές,
- Case-case GWAS για ταυτοποίηση γενετικών περιοχών που διαφοροποιούν διαταραχές.
Όλες αυτές οι προσεγγίσεις συνέκλιναν ως προς την εκτίμηση του εύρους της γενετικής αλληλοεπικάλυψης.
Αναλύσεις LDSC: Ο κοινός και ο ειδικός γενετικός κίνδυνος
Οι αναλύσεις LDSC έδειξαν εκτεταμένη κοινή γενετική βάση μεταξύ των 14 διαταραχών, σχηματίζοντας συστάδες ισχυρών συσχετίσεων, όπως μεταξύ μείζονος κατάθλιψης, άγχους και PTSD, καθώς και μεταξύ σχιζοφρένειας και διπολικής διαταραχής.
Οι δια-καταγωγικές αναλύσεις έδειξαν ότι ορισμένες συσχετίσεις, όπως στη σχιζοφρένεια, ήταν συνεπείς μεταξύ ευρωπαϊκών και ανατολικοασιατικών δειγμάτων, ενώ άλλες, όπως PTSD και κατάθλιψη, παρουσίασαν λιγότερη σταθερότητα λόγω χαμηλής στατιστικής ισχύος.
Οι αναλύσεις MiXeR έδειξαν ότι οι διαταραχές μοιράζονται περισσότερες αιτιώδεις παραλλαγές απ’ όσες υποδηλώνουν οι συσχετίσεις της LDSC.
Το Genomic SEM αποκάλυψε πέντε λανθάνοντες γενετικούς παράγοντες:
- Καταναγκαστικός (ανορεξία, OCD, Τουρέτ)
- Σχιζοφρένεια
- Διπολική διαταραχή
- Νευροαναπτυξιακός (αυτισμός, ΔΕΠ-Υ, Τουρέτ)
- Διαταραχές χρήσης ουσιών (αλκοόλ, κάνναβη, οπιοειδή, νικοτίνη· με μικρή συμμετοχή της ΔΕΠ-Υ)
Αυτοί οι παράγοντες εξήγησαν το μεγαλύτερο μέρος της κληρονομικότητας που αποδίδεται σε SNPs. Το σύνδρομο Τουρέτ διατήρησε αξιοσημείωτη ειδική γενετική διακύμανση.
Ένας ανώτερος παράγοντας p εξήγησε ένα μέρος της κοινής διακύμανσης, αλλά εμφάνισε σημαντική ετερογένεια, υποδηλώνοντας ότι οι επιμέρους παράγοντες παραμένουν κρίσιμοι.
Οι συσχετίσεις με εξωτερικά χαρακτηριστικά έδειξαν νοηματοδοτημένα μοτίβα, όπως ισχυρούς δεσμούς με νευρωτισμό, ευαισθησία στο στρες και αυτοκτονικότητα.
Οι αναλύσεις LAVA εντόπισαν 101 «καυτά σημεία» κοινού γενετικού κινδύνου, με πυκνή επικάλυψη μεταξύ κατάθλιψης, άγχους, PTSD, διπολικής και σχιζοφρένειας.
Ψυχιατρικές διαταραχές: Προς μία βιολογικά τεκμηριωμένη ταξινόμησή τους
Η μεγάλης κλίμακας αυτή ανάλυση δείχνει ότι οι ψυχιατρικές διαταραχές μοιράζονται σημαντικά γενετικά θεμέλια, με πέντε ευρείς γονιδιωματικούς παράγοντες να εξηγούν μεγάλο μέρος του κληρονομήσιμου κινδύνου. Η μεγαλύτερη κοινή αρχιτεκτονική παρατηρήθηκε στη σχιζοφρένεια, τη διπολική διαταραχή και τις εσωτερικευτικές διαταραχές.
Βιολογικές αναλύσεις έδειξαν διακριτά κυτταρικά μονοπάτια, όπως συμμετοχή διεγερτικών νευρώνων στη σχιζοφρένεια και διπολική διαταραχή, και διαδικασίες που σχετίζονται με ολιγοδενδροκύτταρα στις εσωτερικευτικές διαταραχές. Πολλά γονίδια με πολλαπλές επιδράσεις παρουσίαζαν αυξημένη έκφραση σε εμβρυϊκό και πρώιμο εγκεφαλικό ιστό.
Αυτά τα ευρήματα υποστηρίζουν την πορεία προς μια πιο βιολογικά τεκμηριωμένη ταξινόμηση ψυχιατρικών διαταραχών, η οποία θα συμπληρώνει (και όχι θα αντικαθιστά) τα υπάρχοντα συστηματικά κριτήρια.
Τα δυνατά σημεία & οι περιορισμοί των ευρημάτων
Δυνατά σημεία:
- πρωτοφανές μέγεθος δείγματος,
- ποικιλία αναλυτικών μεθόδων,
- συνδυασμός δεδομένων πλήρους γονιδιώματος, περιοχικών και λειτουργικών αναλύσεων.
Περιορισμοί:
- άνιση εκπροσώπηση καταγωγών (κυρίως ευρωπαϊκή),
- διαφοροποίηση μεγεθών δειγμάτων GWAS,
- πιθανή επίδραση assortative mating,
- διαγνωστική ανακρίβεια,
- μεταβλητή ποιότητα διαγνωστικών κριτηρίων.
Παρά τους περιορισμούς, το έργο προσφέρει έναν ολοκληρωμένο χάρτη της κοινής γενετικής αρχιτεκτονικής και εντοπίζει ελπιδοφόρους στόχους για μελλοντική έρευνα και θεραπευτική ανάπτυξη.
Πηγή: news-medical.net
