Ερευνητές υπό την ηγεσία του Michael Gotthardt (DZHK PI) από το “Max Delbrück Center” αναπτύσσουν ένα φάρμακο για μια συχνή μορφή καρδιακής ανεπάρκειας, στην οποία η καρδιά δεν γεμίζει σωστά με αίμα.
Στο περιοδικό “Cardiovascular Research” δείχνουν ότι το δραστικό συστατικό σε ένα μοντέλο ποντικών καθιστά τον καρδιακό μυ ξανά πιο ελαστικό.
Τα τοιχώματα των καρδιακών κοιλοτήτων λειτουργούν παρόμοια με ελατήρια. Όταν σκληραίνουν, η καρδιά δεν μπορεί πλέον να χαλαρώσει σωστά και να γεμίσει με αίμα. Με μια καινοτόμο μέθοδο θεραπείας, οι ερευνητές θέλουν τώρα να αντιμετωπίσουν αυτό το πρόβλημα.
Όσο μεγαλώνουμε, τόσο πιο δύσκαμπτοι γίνονται συχνά οι μύες μας. Αυτό ισχύει και για έναν ιδιαίτερα σημαντικό μυ του σώματός μας: την καρδιά. Ειδικά οι ηλικιωμένοι άνθρωποι υποφέρουν συχνά από μια συγκεκριμένη μορφή καρδιακής ανεπάρκειας, στην οποία η καρδιά αντλεί αίμα στο σώμα με αμείωτη ένταση, αλλά λόγω της δυσκαμψίας της δεν μπορεί πλέον να διασταλεί σωστά και να γεμίσει πλήρως.
“Για αυτή τη μορφή καρδιακής ανεπάρκειας – την καρδιακή ανεπάρκεια με διατηρημένη κλάσμα εξώθησης, γνωστή ως HFpEF – δεν υπάρχει μέχρι στιγμής κανένα καλό φάρμακο που να μειώνει τη θνησιμότητα των ασθενών”, λέει ο καθηγητής Michael Gotthardt, επικεφαλής της ομάδας εργασίας “Μεταφραστική Καρδιολογία και Λειτουργική Γενετική Έρευνα” στο Max Delbrück Center.
Για περισσότερο από μια δεκαετία, ο ερευνητής επικεντρώνεται στην κατανόηση των μοριακών μηχανισμών της HFpEF (η συντομογραφία σημαίνει “καρδιακή ανεπάρκεια με διατηρημένο κλάσμα εξώθησης”) και στην ανάπτυξη στρατηγικών για την αντιμετώπισή τους.
Στο επιστημονικό περιοδικό “Cardiovascular Research”, ο Gotthardt, σε συνεργασία με μια ομάδα υπό την καθοδήγηση του καθηγητή Henk Granzier από το College of Medicine Tucson του Πανεπιστημίου της Αριζόνα – με τον οποίο ο ερευνητής από το Βερολίνο συνεργάζεται εδώ και πολλά χρόνια – καταδεικνύει ότι το φάρμακο RBM20-ASO που ανέπτυξε βελτιώνει την ελαστικότητα του καρδιακού μυός και την πλήρωση της καρδιάς σε ένα μοντέλο ποντικών, το οποίο απεικονίζει καλύτερα από όλα τα άλλα μοντέλα που έχουν καθιερωθεί μέχρι σήμερα την πολυπαραγοντική νόσο της ανθρώπινης HFpEF.
“Μετά τη θεραπεία με RBM20-ASO, οι καρδιές των ποντικών ήταν σημαντικά πιο ελαστικές και μπορούσαν να επεκταθούν καλύτερα μετά τη συστολή και να γεμίσουν με αίμα”, εξηγεί ο Gotthardt.
Ελαστικές εκδοχές της πρωτεΐνης τιτίνη
“Οι περισσότεροι ασθενείς με HFpEF έχουν συνοδευτικές παθήσεις όπως υπέρβαρο, υπέρταση και αυξημένα επίπεδα λιπιδίων και σακχάρου στο αίμα”, λέει η πρώτη συγγραφέας της μελέτης, η Δρ Mei Methawasin, η οποία πλέον διευθύνει τη δική της ομάδα εργασίας στο Πανεπιστήμιο του Μισούρι στην Κολούμπια.
“Γι’ αυτό δοκιμάσαμε για πρώτη φορά την δραστική ουσία σε ποντίκια που δεν έχουν μόνο HFpEF, αλλά και αυτές τις συνοδευτικές παθήσεις – για να προσεγγίσουμε ακόμη περισσότερο την ανθρώπινη ασθένεια”.
Το φάρμακο είναι ένα αντινοηματικό ολιγονουκλεοτίδιο (ASO), ένα μοριακό νουκλεϊκό οξύ μικρού μήκους, μονόκλωνου, που μειώνει την ποσότητα και, συνεπώς, τη δραστηριότητα του παράγοντα συναρμολόγησης RBM20.
Το RBM20, με τη σειρά του, καθορίζει σε μεγάλο βαθμό εάν τα κύτταρα της καρδιάς παράγουν μάλλον ελαστικές ή μάλλον άκαμπτες εκδόσεις του γιγαντιαίου μορίου τιτίνης, το οποίο λειτουργεί στον καρδιακό μυ ως μοριακό ελατήριο.
Ο Gotthardt και οι συνεργάτες του είχαν ήδη δείξει σε προηγούμενα πειράματα ότι το RBM20-ASO προκαλεί τα κύτταρα του καρδιακού μυός να παράγουν περισσότερο ελαστική τιτίνη, όπως στην πρώιμη νεότητα, με αποτέλεσμα τα συμπτώματα της HFpEF να υποχωρούν πλήρως στο ζωικό μοντέλο.
Δεν απαιτούνται υψηλές δόσεις
“Η τρέχουσα μελέτη είχε επίσης ως στόχο να προσδιορίσει τη βέλτιστη δόση του φαρμάκου, ώστε να ελαχιστοποιηθούν οι παρενέργειες της θεραπείας, μεταξύ των οποίων διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος”, λέει η Methawasin. Μαζί με τους συναδέλφους της, η ερευνήτρια ανακάλυψε ότι αρκεί να μειωθεί κατά το ήμισυ περίπου η ποσότητα του RBM20 στα κύτταρα του καρδιακού μυός για να βελτιωθεί η διαστολική λειτουργία και, συνεπώς, η πλήρωση της καρδιάς, διατηρώντας ταυτόχρονα τη συστολική της απόδοση, δηλαδή τη δύναμη σύσπασης.
“Η θεραπεία μας μείωσε σημαντικά την ακαμψία της αριστερής κοιλίας, παρά τις συνεχιζόμενες συνοδές παθήσεις, και μείωσε επίσης την καρδιακή υπερτροφία”, προσθέτει ο Gotthardt.
Αυτή η παθολογική διόγκωση του καρδιακού μυός είναι επίσης μια συχνή συνέπεια της καρδιακής ανεπάρκειας στους ανθρώπους. Οι παρενέργειες της θεραπείας παρέμειναν μέτριες στα ζώα. Οι ερευνητές θεωρούν ότι οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορούν να μειωθούν ακόμη περισσότερο αν αυξήσουν τα διαστήματα μεταξύ των δόσεων του φαρμάκου. Αυτό θέλουν τώρα να το ελέγξουν σε περαιτέρω μελέτες.
“Συνοψίζοντας, τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι η στοχευμένη επίδραση στην παραγωγή τιτίνης με ένα RBM20-ASO μπορεί να αποτελέσει μια εναλλακτική ή συμπληρωματική θεραπευτική στρατηγική για την HFpEF, προκειμένου να αποκατασταθεί η διαστολική καρδιακή λειτουργία και να περιοριστεί η περαιτέρω βλάβη των οργάνων”, λέει ο Gotthardt.
Με την υποστήριξη του Γερμανικού Κέντρου Καρδιαγγειακής Έρευνας (DZHK) και της Γερμανικής ερευνητικής κοινότητας (DFG), προετοιμάζει επί του παρόντος, σε συνεργασία με μια ομάδα του Γερμανικού Καρδιολογικού Κέντρου της Charité (DHZC), τις πρώτες μελέτες με ασθενείς με HFpEF.
Για αυτό το βήμα, οι ερευνητές θέλουν πρώτα να επαληθεύσουν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της μεθόδου σε ένα μοντέλο χοίρου.
Πηγή: iatronet.gr
