Πολλαπλές μελέτες υποδεικνύουν ότι οι κατάλληλες θεραπείες θα επιβραδύνουν την κυτταρική γήρανση και θα καταστήσουν δυνατή, αν όχι την αύξηση δεκαετιών ζωής, τουλάχιστον τη γήρανση με καλύτερη υγεία.
Δεν έχει αναφερθεί καμία απόδειξη από κλινικές δοκιμές μεγάλης κλίμακας, αλλά το θέμα έχει ιδιαίτερο ενδιαφέρον αφού οι πολυάριθμες παρατηρήσεις σε μοντέλα ζώων και ορισμένες δοκιμές σε ανθρώπους, ανοίγουν το δρόμο σε πολυάριθμους ερευνητικούς δρόμους, αλλά και σε νέα ηθικά ερωτήματα.
Το 2030, περίπου 2 δισεκατομμύρια άνθρωποι θα είναι άνω των 60 ετών παγκοσμίως και θα αντιπροσωπεύουν μια σημαντική κοινωνική επιβάρυνση, με την ηλικία να είναι ο κύριος προγνωστικός παράγοντας για τις περισσότερες ασθένειες που συνιστούν το βάρος της νοσηρότητας, της θνησιμότητας και του κόστους υγείας.
Λόγω των συνεπειών της, η γήρανση πάντα τρόμαζε τον άνθρωπο που προσπαθούσε πάντα να σταματήσει αυτή την αναπόφευκτη διαδικασία: από τα φίλτρα που βασίζονταν σε ευγενή μέταλλα τον Μεσαίωνα μέχρι σήμερα την εποχή των υπερτροφιών, των θρεπτικών ουσιών ή ακόμα και φαρμάκων που υποτίθεται ότι αποκαθιστούν τη νεότητα ή, τουλάχιστον, επιβραδύνουν τις διαταραχές που σχετίζονται με την ηλικία.
Κύτταρα «ζόμπι» και γήρανση
Η διαδικασία της κυτταρικής γήρανσης ανακαλύφθηκε το 1961 από τον Αμερικανό βιολόγο Leonard Hayflick και οδηγεί σε ένα όριο στον αριθμό των διαιρέσεων, πέρα από το οποίο ένα κύτταρο δεν διαιρείται πλέον, παύει να εκτελεί την κανονική μεταβολική του δραστηριότητα και εισέρχεται στη γήρανση.
Το φαινόμενο αυτό εμποδίζει τον πολλαπλασιασμό των κυττάρων που λειτουργικά αλλοιώνονται από την ηλικία τους και συμβάλλει, μεταξύ άλλων, στην προστασία του οργανισμού από τον καρκίνο.
Τα γερασμένα κύτταρα συνήθως αποβάλλονται από το ανοσοποιητικό σύστημα, αλλά, με την πάροδο των ετών και την επίδραση εξωτερικών παραγόντων, αυτή η φυσιολογική κάθαρση επιβραδύνεται και τα γερασμένα κύτταρα συσσωρεύονται.
Αυτά τα κύτταρα, που δεν εκτελούν τα φυσιολογικά τους καθήκοντα, χωρίς να εξαφανιστούν, ονομάζονται «ζόμπι», σταματούν να αναπαράγονται αλλά αντιστέκονται στην απόπτωση και παρουσιάζουν πολυάριθμες επιγενετικές παραλλαγές, επειδή χάνουν την ικανότητα να επιδιορθώνουν το DNA τους.
Τα περισσότερα από αυτά αποκτούν εκκριτικό φαινότυπο (SASP = Senescence-Associated Secretory Phenotype ) και απελευθερώνουν προφλεγμονώδεις κυτοκίνες, χημειοκίνες που στρατολογούν ακατάλληλα τα ανοσοκύτταρα, μεταλλοπρωτεϊνάσες που αποικοδομούν ιστούς, προπηκτικούς παράγοντες και ελεύθερες ρίζες τοξικές για τα μιτοχόνδρια κ.λπ., εξ ου και η διατήρηση της χρόνιας φλεγμονής που οδηγεί σε προοδευτική και ετερογενή γήρανση ιστών και οργάνων, ευνοώντας την ανάπτυξη διαφόρων ασθενειών (διαβήτης, ίνωση, χρόνιο λιπώδες ήπαρ, καρδιακή ανεπάρκεια, καρκίνοι, νευροεκφυλισμός κ.λπ.).
Αντιμετωπίζοντας την κυτταρική γήρανση
Πολλές ουσίες που καταπολεμούν την κυτταρική γήρανση αποτελούν πλέον αντικείμενο μελετών.
Η αποτελεσματικότητά τους ποικίλλει ανάλογα με τον τύπο των γερασμένων κυττάρων και τον βαθμό αλλοίωσής τους, αλλά η ευεργετική τους επίδραση σε ποντίκια μέσης ή προχωρημένης ηλικίας έχει αποδειχθεί: βελτίωση της καρδιακής και αγγειακής λειτουργίας, αποκατάσταση της ευαισθησίας σε διάφορες ορμόνες (συμπεριλαμβανομένης της ινσουλίνης ) και σε διάφορους νευροδιαβιβαστές, μείωση της ασβεστοποίησης των αγγείων, επιβράδυνση της οστεοπόρωσης, ομαλοποίηση βιολογικών παραμέτρων που αλλοιώνονται από την ηλικία, δεικτών φλεγμονής, μείωση της παχυσαρκίας κ.λπ.
Συνολικά, αυτές οι ουσίες παρατείνουν τη διάρκεια ζωής των ήδη ηλικιωμένων ποντικών έως και 35% και μειώνουν τη συχνότητα εμφάνισης καρκίνου και είναι επίσης ενεργές σε νεαρά ποντίκια στα οποία έχουν εμφυτευθεί κλώνοι γερασμένων κυττάρων ενώ παρόμοια αποτελέσματα περιγράφονται σε κυτταροκαλλιέργειες.
Τρεις λειτουργικές ομάδες προκύπτουν από φαρμακολογικές μελέτες: τα σενολυτικά που αυξάνουν την απομάκρυνση των γερασμένων κυττάρων, ρυθμίζοντας την απόπτωσή τους, τα σενομορφικά που αντιστρέφουν τις διεργασίες της γήρανσης, και τα σενοκατασταλτικά που εμποδίζουν τη διάχυση των χημικών μηνυμάτων γήρανσης (αναστολή του SASP).
Αυτές οι ουσίες δρουν σε πολύπλοκους κυτταρικούς μηχανισμούς, ενώ καμία από αυτές δεν έχει «καθολική» δράση σε όλους τους τύπους κυττάρων «ζόμπι» και σε όλα τα στάδια της γήρανσής τους.
Επιπλέον, οι φαρμακολογικές παρεμβάσεις που στοχεύουν ενάντια της κυτταρικής γήρανσης και στην αναγέννηση των ιστών, είναι πιθανό να αυξήσουν τη συχνότητα εμφάνισης καρκίνων, καθώς η γήρανση αποτελεί μια διαδικασία άμυνας κατά της ανάπτυξής τους.
Σενολυτικά: ουσίες που χρησιμοποιούνται και στην ογκολογία οι οποίες αναστέλλουν τις οδούς σηματοδότησης προάγοντας την επιβίωση των κυττάρων «ζόμπι», συμπεριλαμβανομένων ειδικότερα εκείνων που περιλαμβάνουν αντι-αποπτωτικές πρωτεΐνες της οικογένειας Bcl-2
Η επιβίωση αυτών των κυττάρων μπορεί να μειωθεί με τη χρήση φλαβονοειδών, συμπεριλαμβανομένης της κερκετίνης ή της φισετίνης.
Αυτά και άλλα αντιοξειδωτικά συνδυάζονται μερικές φορές με το dasatinib (Sprycel), έναν αναστολέα της τυροσινικής κινάσης (TKI) που προάγει την απόπτωση, αναστέλλοντας την κινάση Src, σε διαδοχικές πορείες που μειώνουν την τοξικότητα της TKI.
Αυτή η συνέργεια μειώνει τους γερασμένους κυτταρικούς πληθυσμούς κατά 30-70% σε μεσήλικες ποντικούς και παρόμοια αποτελέσματα παρατηρήθηκαν σε τρισδιάστατες καλλιέργειες ανθρώπινου ιστού.
Οι καρδιακές γλυκοσίδες (διγοξίνη, διγιτοξίνη) είναι επίσης ενεργές, αλλά εκθέτουν σε ανησυχητικές παρενέργειες.
Οι προκλινικές μελέτες έχουν δώσει ενθαρρυντικά αποτελέσματα σε ανθρώπους και βρίσκονται σε εξέλιξη κλινικές δοκιμές σε ασθενείς που πάσχουν από σοβαρές εκφυλιστικές ασθένειες.
Σενομορφικά: ενεργοποίηση της φυσιολογικής αυτοφαγίας για την αποκατάσταση της ανακύκλωσης των κυττάρων «ζόμπι», με δράση στην κινάση mTOR.
Η ραπαμυκίνη (Sirolimus) έχει δείξει την ικανότητά της να αυξάνει το προσδόκιμο ζωής σε ένα μοντέλο ποντικιού και, όταν εφαρμόζεται στο δέρμα, αποκαθιστά την έκφραση του κολλαγόνου και επιβραδύνει τη γήρανση.
Η αζιθρομυκίνη ή η ροξιθρομυκίνη πυροδοτούν επίσης την απόπτωση των γερασμένων κυττάρων.
Ένα άλλο φάρμακο είναι η μετφορμίνη, πολύ γνωστό αντιδιαβητικό, που προκαλεί την παραγωγή οξειδοαναγωγασών που εμπλέκονται στην εξάλειψη των ελεύθερων ριζών οξυγόνου, προωθεί την απώλεια βάρους και βελτιώνει επίσης τη διάρκεια ζωής και την υγεία των ποντικών, ρυθμίζοντας τον μεταβολισμό των υδατανθράκων, ενεργοποιώντας την αποβολή των κυτταρικών αποβλήτων, μειώνοντας τη φλεγμονή, ενεργοποιώντας τα γονίδια FOXO που παίζουν ρόλο στη μακροζωία, βελτιώνοντας τον καρδιαγγειακό μεταβολισμό και έχοντας αντικαρκινική δράση.
Η καφεΐνη έχει δράση παρόμοια με αυτή της ραπαμυκίνης.
Οι φιμπράτες, που συνταγογραφούνται ως παράγοντες μείωσης των λιπιδίων από τη δεκαετία του 1970, έχουν τόσο σενολυτική όσο και σενομορφική δράση.
Σενοκατασταλτικά: ενώσεις που καταστέλλουν τη διάχυση του SASP, που προάγει τη «διάδοση» της διαδικασίας γήρανσης.
Αυτή η ομάδα κυριαρχείται από αντιφλεγμονώδεις βιοθεραπείες, πολλές από τις οποίες ενδείκνυνται στη ρευματολογία: η ετανερσέπτη μειώνει τη γήρανση των ιστών στα ποντίκια και αυξάνει τη διάρκεια ζωής τους. Οι αναστολείς της κινάσης- Janus είναι επίσης ενεργοί (π.χ. ρουξολιτινίμπη = Jakavi, baricitinib = Olumiant)
Θεραπεία κατά της γήρανσης: σημαντικά ζητήματα
Ενώ Αμερικανοί ερευνητές έδειξαν πριν από λίγες εβδομάδες ότι είναι δυνατό να προσδιοριστεί η βιολογική ηλικία ενός οργάνου με μια απλή εξέταση αίματος, το ενδιαφέρον για ουσίες που μπορούν να επηρεάσουν την κινητική της γήρανσης στον οργανισμό μας δεν αμφισβητείται. Ωστόσο, οι περισσότερες από αυτές έχουν χαμηλή βιοδιαθεσιμότητα και, κυρίως, σημαντικές παρενέργειες: μελετώνται δρόμοι για καλύτερη κυτταρική στόχευση (vectorization) – που βασίζονται σε μια λογική παρόμοια με αυτή που στοχεύει στη μείωση των παρενεργειών των αντικαρκινικών φαρμάκων. Διερευνώνται συγκεκριμένα σχήματα χορήγησης: σε αντίθεση με τα καρκινικά κύτταρα, τα γερασμένα κύτταρα δεν διαιρούνται, συσσωρεύονται αργά στους ιστούς και επομένως η διαλείπουσα θεραπεία μπορεί να είναι αποτελεσματική.
Η Τεχνητή Νοημοσύνη (AI) και η Συνθετική Βιολογία (SynBio) επιταχύνουν τις εργασίες σε αυτόν τον τομέα, εξετάζοντας εκατοντάδες χιλιάδες μόρια και σχεδιάζοντάς τα με συγκεκριμένους τρόπους.
Έτσι, 3 μόρια εντοπίστηκαν πρόσφατα από την start-up Integrated Biosciences στην Καλιφόρνια, μεταξύ περίπου 800.000 υποψηφίων: πρόκειται για αναστολείς της πρωτεΐνης Bcl-2 που είναι αποτελεσματικοί από το στόμα σε ποντίκια και έχουν πολύ ευνοϊκό προφίλ ανοχής.
Μετά την επίδειξη σε ζωικά μοντέλα της δραστηριότητας πολλών θεραπειών κατά της γήρανσης και παρά τους κινδύνους παρενεργειών, οι προκλινικές μελέτες έχουν δώσει ενθαρρυντικά αποτελέσματα σε ανθρώπους και βρίσκονται σε εξέλιξη κλινικές δοκιμές σε ασθενείς που πάσχουν από σοβαρές εκφυλιστικές ασθένειες.
Αντιμέτωπες με αυτόν τον ενθουσιασμό, και αναμφίβολα για την απήχηση που έχει αυτό το θέμα σε πολυάριθμους ιστότοπους που ασχολούνται με αυτά τα ζητήματα και προσφέρουν ακόμη και την ηλεκτρονική πώληση θεραπειών, η διεθνής Ιατρική κοινότητα οφείλει να υπογραμμίζει το ζήτημα της δημόσιας υγείας που τίθεται από τις μελέτες γεροντοφαρμακολογίας, αλλά και τους σχετικούς κινδύνους και τα ηθικά ερωτήματα.
Σε αυτήν την εκκολαπτόμενη κατάσταση γνώσης, θα πρέπει να προωθηθούν πάνω απ’ όλα επικυρωμένα μέτρα υγείας και διατροφής για την αντιμετώπιση της γήρανσης και την καθυστέρηση της εμφάνισής της.
